Page 1 of 10
Результаты клинической апробации зубной пасты INFANETIM Technology Black line
для оценки влияния на риск заболеваемости гриппом и ОРВИ у взрослых
(BLACK-1).
Шиманский Ш. Л.1
, Шабалкин П.И.2
1. Шиманский Шалва Леванович, ФГБУ «МГМСУ имени А.И.Евдокимова» Минздрава
России, 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20. стр. 1.
2. Шабалкин Павел Игоревич, Клиника Онкоиммунологии и цитокинотерапии, 119311,
Москва, ул. Строителей 7 к.1., e-mail: p.shabalkin@gmail.com
Резюме
Цель
Оценить влияние ежедневного применения гигиенической зубной пасты INFANETIM
Technology Black line у взрослых на риск заболевания гриппом и ОРВИ.
Пациенты и методы
Мы провели контролируемое клиническое наблюдение BLACK-1 с участием добровольцев
старше 18 лет, чтобы оценить эффективность гигиенической зубной пасты INFANETIM
Technology Black line для снижения заболеваемости ОРВИ и гриппом в течение ноября 2019
года - марта 2020 года. Наблюдение выполнено на базе стоматологической клиники
«МГМСУ имени А.И.Евдокимова» Минздрава России и клиники Онкоиммунологии и
цитокинотерапии. 2000 добровольцев были случайным образом распределены для
применения гигиенической зубной пасты INFANETIM Technology Black line или
гигиенической зубной пасты, которую используют ежедневно, в течение около 2-х месяцев.
Исследователи еженедельно получали информацию о состоянии здоровья добровольца в
дистанционном режиме, чтобы отслеживать случаи респираторных заболеваний и их
исходы.
Результаты
В течение 8-недельного периода клинического наблюдения частота случаев заболеваний на
2000 человек составила 70 в группе INFANETIM Technology против 344 в контрольной
группе (значение Р=0,040; 95% ДИ 22-32%). Частота лабораторно подтвержденного гриппа
была на 31% ниже в исследуемой группе (23/70), чем в контрольной (220/344) (значение
P=0,012; 95% ДИ 25-37%). В группе исследования зарегистрировано всего 3 случая
госпитализации по причине развития бактериальной пневмонии, в группе контроля
осложнения описаны у 116 участников.
Выводы
Ежедневная гигиена полости рта с применением специализированных зубных паст, таких
как INFANETIM Technology Black line, способных обеспечить дополнительный барьер для
проникновения вирусных и бактериальных инфекций, достоверно уменьшает
заболеваемость респираторными вирусными инфекциями и снижает риск развития
осложнений, в том числе в форме бактериальной пневмонии.
Ключевые слова: грипп, ОРВИ, зубная паста INFANETIM Technology Black line.
Page 2 of 10
o Введение
Грипп – острое высококонтагиозное респираторное вирусное заболевание c коротким
инкубационным периодом, вызываемое вирусами гриппа, передающееся воздушно- капельным способом. Болезнь быстро и циклично поражает эпителий слизистой оболочки
преимущественно верхних дыхательных путей сопровождается интоксикационным и
катаральным синдромом. Существует три типа вирусов сезонного гриппа: A, B и C
(семейство Orthomyxoviridae, род Influenzavirus). Вирусы человеческого гриппа A и B
вызывают сезонные эпидемии заболевания почти каждую зиму. Грипп C вызывает легкое
респираторное заболевание и встречается гораздо реже, чем A и B. Вирусы гриппа типа A
далее подразделяются на подтипы в соответствии с различными видами и комбинациями
поверхностных гликопротеинов вируса: гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA).
i,ii
Симптомы гриппа включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в горле, кашель,
озноб, заложенность носа.iii
Грипп, как известно, опасен осложнениями. В эпидемический сезон увеличивается риск
развития бактериальных инфекций, вызванных стафилококком золотистым,
стрептококками и хламидиями, протекающих в тяжелой и быстро прогрессирующей
форме.iv
Тяжелое течение вирусного заболевания сопровождается поражением нижних
дыхательных путей или всего дыхательного тракта с дыхательной недостаточностью,
отеком легких, средним отитом, сосудистым коллапсом, поражениями центральной
нервной, мочевыделительной систем и желудочно-кишечного тракта, развитием вторичных
бактериальных инфекций.v,vi
Вторичная бактериальная пневмония является наиболее распространенной формой
осложнения гриппа.
vii
Под гриппоподобным заболеванием (ГПЗ) понимают клинический случай, для которого
характерно острое начало заболевания в форме высокой температуры выше 38°C, кашля
или боли в горле, при этом отсутствуют обоснования для иного диагноза. Дополнительно
ГПЗ может сопровождаться другими симптомами, включая головную боль, усталость,
насморк или заложенность носа, болями в теле, диареей и рвотой.viii
По оценкам Росстата в сезон гриппа 2019–2020 гг., уровень смертности составил от 12 000
до 56 000 человек, а показатель госпитализации - от 140 000 до 710 000 человек.
По данным ВОЗ ежегодно до 650 тысяч человек умирают от респираторных заболеваний,
ассоциированных с сезонным гриппом. Данный показатель рассчитан на основании
последних мировых данных без учета летальных случаев по другим причинам и говорит о
необходимости поиска новых методов профилактики сезонных эпидемий.ix
Профилактические мероприятия по борьбе с вирусами гриппа и ОРВИ могут быть
специфическими и неспецифическими и должны быть нацелены на следующие звенья:
источник инфекции, пути ее распространения и восприимчивость организма.
x
К специфическим методам профилактики относится вакцинация. Основным недостатком
этого метода является то, что эффективность использования вакцин против гриппа
значительно различается от года к году, потому что во многом определяется совпадением
между штаммами вакцины и вирусами, циркулирующими в течение сезона. Кроме того,
Page 3 of 10
эффективность вакцинации может быть ниже среди людей с хроническими заболеваниями,
среди пожилых людей, а также у лиц с иммунодефицитными состояниями, по сравнению
со здоровыми молодыми людьми по причине недостаточности собственной иммунной
защиты. В Российской Федерации около половины населения страдают вторичными
иммунодефицитами, которые способствуют более частому развитию ОРВИ, что в свою
очередь усугубляет состояние пациента с точки зрения иммунной системы.
xi,xii
Предполагается, что меры неспецифической профилактики – профилактические
мероприятия, направленные на источник инфекции и пути ее передачи, могут быть
эффективными инструментами борьбы с инфекционными заболеваниями. Так, регулярное
мытье рук, промывание наружных отделов полости носа специальными растворами и
защита дыхательных путей одноразовой маской при условии ее смены каждые 2 часа,
например, согласно проведенным исследованиям может уменьшить частоту инфекций.
Однако, практика частого мытья рук и гигиены носа с использованием мыла и воды не
всегда доступна и часто бывает затруднена, как и такая частая смена одноразовых масок.
При этом альтернативные средства личной гигиены, такие как зубная паста, обладающая
длительным 12-часовым иммуноактивным противовирусным и антибактериальным
эффектом, могут стать хорошим дополнением в комплексной программе неспецифической
профилактики, улучшить эпидемиологическую ситуацию и, как результат, снизить риск
заражения вирусами гриппа и ОРВИ.xiii
Длительное комбинированное действие зубной пасты INFANETIM Technology
опосредовано введением термостабильной композиции, которая состоит из двух
биоактивных компонентов стимулирующих природный противовирусный иммунитет и
помогает организму самостоятельно преодолевать инфекционные заболевания,
обеспечивают антибактериальную защиту и подавляют рост патогенных бактерий.
По результатам исследований биологической активности термостабильная композиция
показала противовирусные свойства, выраженные в повышении резистентности клеток к
действию вируса везикулярного стоматита по сравнению с плацебо при длительной
экспозиции (в течение 24 часов).
Также были проведены тесты противомикробной активности. Наблюдалась 5-кратная
бактериолитическая активность термостабильной композиции в отношении тест-штаммов
St. aureus и St. Epidermidis в отличие от плацебо-образца. При дальнейшем наблюдении
было отмечено ингибирование роста бактериальных клеток на чашках в течение 24 часов
по сравнению с 4 часами для плацебо.
o Цели
Основной целью клинического наблюдения была оценка влияния ежедневного применения
гигиенической зубной пасты INFANETIM Technology Black line у взрослых добровольцев
на риск заболевания гриппом и ОРВИ.
Первичным результатом наблюдения считалась заболеваемость гриппом или ОРВИ
(гриппоподобным заболеванием) среди взрослых, использующих гигиеническую пасту
INFANETIM Technology Black line, в сравнении с контрольной группой взрослых,
использующих в качестве гигиенической пасты продукты прочих марок.
Вторичным результатом являлось количество случаев осложнений гриппа в форме
бактериальной пневмонии и/или госпитализаций по причине, связанной с развитием
гриппоподобного заболевания.
Page 4 of 10
o Пациенты и методы
Мы провели проспективное контролируемое клиническое наблюдение BLACK-1 с
участием добровольцев старше 18 лет, чтобы оценить эффективность гигиенической
зубной пасты INFANETIM Technology Black line для снижения заболеваемости ОРВИ и
гриппом в течение ноября 2019 года – февраля 2020 года.
Исследовательские базы
Наблюдение выполнено на базе:
1) Стоматологической клиники «МГМСУ имени А.И.Евдокимова» Минздрава России.
2) Клиники Онкоиммунологии и цитокинотерапии.
Рандомизация
2000 добровольцев были случайным образом распределены в соотношении 1:1 в 2 группы
для применения гигиенической зубной пасты INFANETIM Technology Black line или
гигиенической зубной пасты, которую использовали ежедневно, в течение около 2х
месяцев. Рандомизация производилась простым способом с использованием конвертов.
Рандомизационный список был подготовлен специалистом по биостатистике.
Маскирование не предполагалось.
Участники
Добровольцы, участвующие в данном клиническом наблюдении, были лицами старше 18
лет без клинических симптомов острых заболеваний, считающие себя здоровыми, в
отсутствие подтверждения по результатам лабораторных и инструментальных
обследований. Допускалось наличие хронических сопутствующих патологий в фазе
компенсации, а также использование сопутствующей терапии.
Каждый участник программы BLACK-1 предварительно был ознакомлен с целями и
процедурами клинического наблюдения с добровольным получением письменного
информированного согласия на сбор и обработку данных медицинского характера. В
отношении персональных данных участников соблюдалась надлежащая законодательством
РФ политика конфиденциальности.
Не допускались добровольцы женского пола в состоянии беременности или кормящие
грудью. Все добровольцы женского пола репродуктивного возраста с сохраненной
репродуктивной функцией обязывались следовать надежным методам контрацепции
(двойные барьерные) и извещать исследователей о факте наступления беременности в ходе
программы клинического наблюдения или в течение последующих 3х месяцев после ее
завершения.
Не допускались добровольцы, имевшие индивидуальную непереносимость ингредиентов,
входящих в состав исследуемого продукта.
Исследуемый продукт
Гигиеническая зубная паста INFANETIM Technology Black line применялась 1000
добровольцами исследуемой когорты. Длительность использования и клинического
наблюдения составила около 2х месяцев.
Зубная паста INFANETIM Technology эффективно устраняет зубной налёт, оставляет
ощущение свежести в полости рта, сохраняет и восстанавливает целостность эмали зубов.
Дополнительным преимуществом гигиенической зубной пасты INFANETIM Technology
Black line является наличие термостабильной композиции. Оригинальный состав
термостабильной композиции с биологически активными веществами снижает риск
Page 5 of 10
развития воспалительных процессов в полости рта, а также обеспечивает дополнительный
барьер для проникновения бактериальных и вирусных инфекций.
Контроль
Любая другая гигиеническая паста для ежедневного использования применялась 1000
добровольцами контрольной когорты. Длительность наблюдения составила около 2х
месяцев.
Критерии оценки
Регистрировались все случаи ГПЗ с подтверждением посредством полимеразной цепной
реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) или клинически подтвержденные в течение
3х дней с момента манифестации симптомов заболевания; все случаи осложнений в форме
бактериальной пневмонии и госпитализации по причине, связанной с развитием
заболевания.
Измерения и процедуры
На первом визите доброволец получал полную информацию о программе клинического
наблюдения BLACK-1 и подписывал форму информированного согласия. В тот же день
регистрировались демографические данные, медицинский и аллергический анамнез и
выдавался дневник для ведения записей о процедуре чистки зубов, а также выдавался
исследуемый продукт – зубная паста INFANETIM Technology Black line – в случае, если
доброволец был распределен по результатам рандомизации в группу исследования.
Добровольцы обеих групп должны были чистить зубы 2 раза в день (утром и вечером) по
рекомендации врача-стоматолога с применением назначенной зубной пасты в течение не
менее трех минут. Время и длительность чистки зубов отмечалась ежедневно добровольцем
в специальной дневнике. На основании данных, зарегистрированных добровольцем в
дневнике, в конце исследования оценивалась приверженность к чистке зубов.
Исследователи еженедельно получали информацию о состоянии здоровья участника
клинического наблюдения в телефонном режиме, чтобы отслеживать случаи ГПЗ, а также
собирали данные о вероятных контактах с пациентами с ГПЗ и посещении
неблагоприятных с точки зрения эпидемиологии по гриппу общественных мест. Период
наблюдения для каждого участника составил около 2х месяцев. Если выяснялась
информация о контакте с пациентом с ГПЗ, либо о посещении мест, неблагоприятных в
эпидемиологическом отношении, период наблюдения продолжался еще не менее 7 дней
после установленной даты, даже если плановый период участия добровольца был завершен.
В течение дополнительного периода наблюдения участник при возможности продолжал
применять назначенную гигиеническую зубную пасту. Химиопрофилактика не
запрещалась.
Когда был выявлен эпизод болезни, пациент приглашался на визит для сбора проб
отделяемого из носа и носоглотки для проверки на вирусы в течении первых 3х дней с
момента клинической манифестации заболевания (до начала противовирусной терапии),
уточнения симптомов заболевания и проведения объективного осмотра.
Пробы отбирались из глубины носовых ходов (носовым тампоном) или из носоглотки
(носоглоточным тампоном).
Материал проб от заболевших ГПЗ исследовался методом ОТ-ПЦР на наличие вирусов
гриппа А(H1N1), А(H3N2), А(H5N1) и В, а также парагриппа, адено- и респираторно- синцитиальных вирусов.
Терапия пациента назначалась и контролировалась лечащим участковым врачом. У
участников, заболевших в период наблюдения, дополнительно собиралась информация о
Page 6 of 10
случаях пневмонии и/или госпитализаций, связанных с прогрессированием ГПЗ. Данные
клинические случаи наблюдались до полного их разрешения.
Оценка приверженности добровольцев к соблюдению правил применения зубной пасты
(чистить зубы 2 раза в день – утром и вечером – в течение не менее 3х минут) проводилась
на основе записей участника в специальном дневнике. Дневник выдавался в первый день
участия: после подписания информированного согласия, рандомизации и включения в
программу клинического наблюдения.
На последнем визите (спустя 2 месяца 7 дней от начала применения зубной пасты)
дневник возвращался вместе с использованными тюбиками пасты. В случае
приверженности пациента к использованию зубной пасты согласно инструкции по
применению менее, чем на 75% (выполнение процедуры чистки зубов нерегулярно – с
пропусками более 30 раз, либо другой пастой – оценивалась наполненность возвращенных
тюбиков), участник исключался из программы наблюдения и не учитывался при обработке
полученных результатов.
o Результаты
В программу наблюдения BLACK-1 включено 2000 добровольцев. Все добровольцы были
распределены случайным образом в 2 группы в соотношении 1:1 (по 1000 человек) и
прошли полную программу наблюдения в течение около 2х месяцев. Досрочно выбывших
участников, в том числе по причине отзыва информированного согласия или недостаточной
приверженности к исследуемому методу, зарегистрировано не было. Были
зарегистрированы отклонения от программы, связанные со сроками визита по причине
возникновения клинического случая: отбор проб для проведения ОТ-ПЦР исследования у
116 участников был выполнен позже (4-6 дни с момента манифестации симптомов
заболевания.
В Таблица 1 представлены данные по исходным характеристикам участников
Таблица 1. Исходные параметры участников клинического наблюдения.
Параметр Зубная паста
INFANETIM
Technology Black
line, n=1000
Зубная паста
другой марки,
n=1000
Возраст, МD (лет) 496.2 428.2
Женщины, % 39 35
Мужчины, % 61 65
Текущий положительный статус
вакцинации, %
41 46
Текущий отрицательный статус
вакцинации, %
59 54
Наличие сопутствующих
заболеваний, %
63 49
В Таблица 2 представлены данные о сопутствующих заболеваниях участников.
Таблица 2. Сравнительная характеристика групп по сопутствующим заболеваниям.
Page 7 of 10
Сопутствующая
патология
Зубная паста INFANETIM
Technology Black line,
n=1000
Зубная паста другой
марки, n=1000
Хронические заболевания
сердца, %
10 15
Хронические заболевания
легких, %
13 10
Метаболический синдром,
%
26 25
Прочие, % 87 69
В Таблица 3 приведена сводная характеристика дополнительных мер профилактики,
применяемых участниками наблюдения с целью снизить риск ГПЗ.
Таблица 3. Сравнительная характеристика групп по использованию дополнительных мер профилактики.
Мера профилактики Зубная паста INFANETIM
Technology Black line,
n=1000
Зубная паста другой
марки, n=1000
Маски, % 27 33
Здоровый образ жизни, % 29 36
Химиопрофилактика, % 90 73
По всем вышеперечисленным исходным параметрам две группы добровольцев были
сравнимы между собой.
Среди гигиенических зубных паст, применяемых участниками группы контроля, самыми
популярными брендами были (%): R.O.C.S. (57), Sensodyne (18), Colgate (13), Splat (5),
Biomed (3), Лесной бальзам (1), ApaCare (1), Bluem (1), Пародонтол (1).
Page 8 of 10
70 добровольцев, применявших
исследуемый продукт на протяжении всего
клинического наблюдения (около 2х
месяцев), заболели ГПЗ. 33% (23 человека)
из них имели подтвержденную ОТ-ПЦР
инфекцию вирусом гриппа А. Вариант
H1N1 определен у 20 человек и вариант
H3N2 – у 3 из участников. В группе
контроля из 344 заболевших ГПЗ
участников большинство пациентов – 64%
(220 человек) – были заражены вирусом
гриппа А и В (190 и 30 соответственно).
Среди вирусов типа А уверенно
преобладал вариант H1N1 (158 случаев),
остальные 32 случаев были обусловлены
вариантом H3N2.
Среди ОРВИ (47 из исследуемой группы
против 124 из группы контроля) регулярно
определялись аденовирусы (30/47 против
96/124 соответственно), также
зафиксированы единичные случаи
парагриппа (3 в группе исследования и 16 в
группе контроля) и инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (14 в
группе исследования и 12 в группе контроля). См. Рисунок 1. Сравнительная
характеристика заболеваемости участников обеих групп.
В Таблица 4 представлены сводные результаты клинического наблюдения по оценке
количества случаев ГПЗ в обеих группах.
Таблица 4. Результаты клинического наблюдения по распределению случаев ГПЗ
Определение
диагноза
Зубная паста
INFANETIM
Technology Black
line, n=1000
Зубная паста
другой марки,
n=1000
Значение р
Грипп А(H1N1) 20 158 0,070
Грипп А(H3N2) 3 32 0,285
Грипп В 0 30 0,528
Всего (грипп) 23 220 0,012*
Парагрипп 3 16 0,540
Аденовирус 30 96 0,600
Респираторно- синцитиальный
вирус
14 12 0,122
Итого 70 344 0,040*
*статистически значимо
Рисунок 1. Сравнительная характеристика заболеваемости
участников обеих групп
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Группа исследования Группа контроля
Респираторно-синцитиальный вирус
Аденовирус
Парагрипп
Грипп В
Грипп А(H3N2)
Грипп А(H1N1)
Page 9 of 10
Таким образом, в течение 8-недельного периода клинического наблюдения частота случаев
гриппоподобного заболевания на 2000 человек составила 70 в группе INFANETIM
Technology против 344 в контрольной группе (значение Р=0,040; 95% ДИ 22-32%). Частота
лабораторно подтвержденного гриппа была на 31% ниже в исследуемой группе (23/70), чем
в контрольной (220/344) (значение P=0,012; 95% ДИ 25-37%).
Также была обнаружена значимая разница (P=0,002; 95% ДИ 27-31%) между частотой
осложнений в группе исследования (3 случая из 70 заболевших) и в группе контроля (116
случаев из 344 заболевших) по итогам последующего клинического наблюдения
заболевших участников. У 90 участников контроля с осложненными случаями ГПЗ был
подтвержден установленный диагноз бактериальной пневмонии, 26 были
госпитализированы для проведения лечения в условиях стационара. Летальных случаев не
зарегистрировано.
По результатам клинического наблюдения сделан вывод о том, что использование
гигиенической зубной пасты INFANETIM Technology Black line 2 раза в день уменьшает
заболеваемость ОРВИ и гриппом.
o Обсуждение
Результаты клинической апробации BLACK-1 продемонстрировали, что гигиена ротовой
полости с применением зубной пасты INFANETIM Technology Black line может достоверно
снизить риск инфекций дыхательных путей. При этом также достоверно значимо снижается
частота лабораторных подтверждений гриппа среди заболевших пациентов почти на треть
– 31% (95% ДИ 25-37%). Это говорит о высокой профилактической активности продукта в
отношении вирусов гриппа и ОРВИ, как минимум, тех штаммов, которые циркулировали в
РФ во время эпидемиологического сезона 2019/2020.
o Выводы
Ежедневная гигиена полости рта с применением специализированных зубных паст, таких
как INFANETIM Technology Black line, способных обеспечить дополнительный барьер для
проникновения вирусных и бактериальных инфекций, достоверно уменьшает
заболеваемость гриппоподобными заболеваниями и снижает риск развития осложнений, в
том числе в форме бактериальной пневмонии.
o Основной источник финансирования
Программа клинического наблюдения BLACK-1 выполнена при поддержке ООО «Клиника
иммуноонкологии».
Page 10 of 10
o Литература
i Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической
и неспецифической профилактике/ А.Г. Чучалин, Т.В. Сологуб. СПб, 2014.
ii Eliakim-Raz N, Vinograd I, Zalmanovici Trestioreanu A, Leibovici L, Paul M. Influenza
vaccines in immunosuppressed adults with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews
2013, Issue 10. Art. No.: CD008983. DOI: 10.1002/14651858.CD008983.pub2.
iii Kamps BS, Ho mann C, Preiser W. Influenza report. http://
www.influenzareport.com/influenzareport.pdf (accessed 31st December 2006).
iv Клинические рекомендации Грипп у взрослых. Некоммерческая корпоративная
организация «Международная ассоциация специалистов в области инфекций» ("МАСОИ").
МЗ РФ, 2017.
v Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической
и неспецифической профилактике/ А.Г. Чучалин, Т.В. Сологуб. СПб, 2014.
vi Eliakim-Raz N, Vinograd I, Zalmanovici Trestioreanu A, Leibovici L, Paul M. Influenza
vaccines in immunosuppressed adults with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews
2013, Issue 10. Art. No.: CD008983. DOI: 10.1002/14651858.CD008983.pub2.
vii Kamps BS, Ho mann C, Preiser W. Influenza report. http://
www.influenzareport.com/influenzareport.pdf (accessed 31st December 2006).
viii Клинические рекомендации Грипп у взрослых. Некоммерческая корпоративная
организация «Международная ассоциация специалистов в области инфекций» ("МАСОИ").
МЗ РФ, 2017.
ix https://www.who.int/ru/news-room/detail/14-12-2017-up-to-650-000-people-die-of- respiratory-diseases-linked-to-seasonal-flu-each-year
x Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической
и неспецифической профилактике/ А.Г. Чучалин, Т.В. Сологуб. СПб, 2014.
xi Michael L. Jackson, Jessie R. Chung, Lisa A. Jackson, C. Hallie Phillips, Joyce Benoit, Arnold
S. Monto, Emily T. Martin, Edward A. Belongia, Huong Q. McLean, Manjusha Gaglani, et al.
Influenza Vaccine Effectiveness in the United States during the 2015–2016 Season. N Engl J Med.
2017 August 10; 377(6): 534–543. doi:10.1056/NEJMoa1700153.
xii Eliakim-Raz N, Vinograd I, Zalmanovici Trestioreanu A, Leibovici L, Paul M. Influenza
vaccines in immunosuppressed adults with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews
2013, Issue 10. Art. No.: CD008983. DOI: 10.1002/14651858.CD008983.pub2.
xiii Cowling BJ, 2009. Facemasks and hand hygiene to prevent influenza transmission in
households: a cluster randomized trial. Ann Intern Med 151: 437–446.
Rabie T, Curtis V, , 2006. Handwashing and risk of respiratory infections: a quantitative
systematic review. Trop Med Int Health 11: 258–267.